Prof. dr. Janja Marc je redna profesorica na Univerzi v Ljubljani za področje klinične biokemije in laboratorijske biomedicine. Poleg tega se pri svojem raziskovalnem delu ukvarja z odkrivanjem genov, ki vplivajo na nastanek osteoporoze.
V svet osteoporoze jo je popeljala profesorica Andreja Kocijančič, nestorica slovenske endokrinologije. Kot mladi farmacevtki ji je predlagala, naj si za temo doktorske disertacije izbere osteoporozo. Marčeva je nasvet poslušala, osteoporoza pa ni ostala le njena spremljevalka v času doktorskega študija, temveč stalnica njenih raziskav. Prepričana je, da lahko genetske raziskave prinesejo velik napredek na področju zdravljenja osteoporoze. In čeprav se danes sliši nekoliko drzno, napoveduje, da bomo v prihodnje prav po zaslugi genetskih raziskav znali obrniti tok staranja in krhke kosti ponovno spodbuditi k lastnemu obnavljanju.
Janja Marc svojo profesionalno pot gradi na povezovanju treh stebrov laboratorijske medicine: pedagoškega, znanstvenega in strokovnega. Njena bibliografija je obsežna, bila je mentorica številnim študentom, predavateljica na mnogih kongresih in članica več združenj. Lani je za svoje strokovno delo na področju klinične kemije prejela priznanje Slovenskega združenja za klinično kemijo in laboratorijsko medicino. O genetskih raziskavah na področju osteoporoze je tokrat spregovorila tudi za Sončnico.
Kako močno pravzaprav geni vplivajo na osteoporozo?
Osteoporoza je vsekakor genetska bolezen, mogoče malce posebna, podedujemo namreč nagnjenost k bolezni, bolezen pa se ne razvije že pri otrocih, temveč šele v starosti. Visok genetski vpliv nanjo so pokazale študije na dvojčkih. Pri parih dvojčkov so primerjali razlike v njihovi mineralni kostni gostoti. Na eni strani so imeli skupine enojajčnih dvojčkov, ki so genetsko popolnoma enaki in je razlika v njihovi mineralni kostni gostoti posledica negenetskih dejavnikov. Na drugi strani so imeli skupino dvojajčnih dvojčkov, kjer je razlika v mineralni kostni gostoti med parom posledica tako genetskih kot negenetskih vplivov. Razlika razlik v mineralni kostni gostoti med enojajčnimi in dvojajčnimi dvojčki je pokazala, da imamo ljudje v genih določene do 80 odstotkov mineralne kostne gostote.
Prvi rezultati o genetskem vplivu na osteoporozo so bili objavljeni že leta 1980, takrat je bilo to za genetike zelo pomembno odkritje in začeli so se seveda spraševati, kateri geni so nosilci tako močnega genetskega vpliva na osteoporozo. Na odgovor so morali počakati kar nekaj časa, saj takrat še ni bilo razvitih tehnologij, s katerimi bi si lahko pomagali. V naslednjih desetletjih so sledile številne študije na to temo, leta 1996 smo se s tem začeli ukvarjati tudi slovenski raziskovalci. Iskali smo odgovorne gene, raziskave so bile zelo intenzivne, skušali smo dokazati povezanost določene genetske spremembe z mineralno kostno gostoto, vendar so bili rezultati zelo neenotni. Raziskovalne ekipe po svetu smo prihajale do zelo različnih zaključkov. Nismo imeli težav samo pri osteoporozi, podobno je bilo tudi pri drugih boleznih, kot sta arteroskleroza ali sladkorna tipa II.
Šele danes nam je jasno, da smo takrat nekoliko naivno pričakovali, da bomo iz kopice sena takoj potegnili pravo slamico in da nam bo ta dala odgovore na vsa vprašanja. Šele kasneje nam je to omogočil razvoj novih tehnologij.
Odkritje gena, ki vpliva na zlome vretenc
Plod vztrajnosti pri raziskovanju je tudi objavljeno odkritje gena, ki vpliva na zlome vretenc. Kaj pomeni to odkritje?
Odkritje je plod dela velike skupine raziskovalcev iz sedmih držav, v kateri smo sodelovali tudi Slovenci. Uspeli smo dokazati, da so genetski polimorfizmi, ki smo jih sicer odkrili že veliko pred tem, tesno povezani s pravimi odgovornimi geni, ki so neposredno vpleteni v kostno remodelacijo ter v biokemični proces nastanka osteoporoze.
Te genske produkte bo potrebno še klinično ovrednotiti, vendar pa imamo zelo dobra izhodišča za nadaljnje preučevanje. Kaj to pomeni za prihodnost? Proteini, ki smo jih na ta način odkrili povsem na novo in za katere doslej nismo imeli nikakršne osnove, da bi jih lahko povezovali s kostno remodelacijo, lahko prinesejo nove diagnostične pristope k odkrivanju osteoporoze. Tega si zelo želimo, saj bi lahko osteoporozo odkrivali zelo zgodaj oziroma takrat, ko je večina kostnega tkiva še ohranjenega.
Ti proteini lahko predstavljajo tudi nove terapevtske tarče ali pa nam samo osvetlijo celoten mehanizem procesov v kosteh. Pomen odkrivanja mutacij genov namreč ni zgolj v lažjem odkrivanju bolnikov, velikokrat lahko te rezultate uporabljamo tudi kot nekakšno zastavico, ki nam pokaže, kam je potrebno usmeriti zdravljenje.
Ni samo en gen tisti, ki je kriv za osteoporozo
Res je, osteoporoza je poligenska bolezen, kar pomeni, da nagnjenost k njej oblikujejo številni geni. Pričakujemo, da to ne bodo samo trije ali štirje geni z močnim vplivom, ampak paleta genov, pri katerih bo vpliv vsakega posameznega relativno majhen. Tega sicer še ne vemo zagotovo, a vse kaže, da je v vzdrževanje kakovosti kostnega tkiva vpletenih nekaj deset genov.
Povedati je treba tudi, da osteoporoza ni samo poligenska, ampak tudi večfaktorska bolezen. To pomeni, da poleg genetskih dejavnikov nanjo vplivajo tudi negenetski dejavniki: prehrana, fizična aktivnost, življenjske navade in razvade. Ti v sodelovanju z genetskimi dejavniki vplivajo na to, ali se bo osteoporoza pri nekom razvila ali ne.
Je mogoče s pravilno prehrano, življenjem brez slabih razvad in dovolj gibanja genski potencial prelisičiti in ga zadržati, da ne izbruhne?
Simpatično bi bilo prelisičiti gene, a svoj genski zapis prinesemo s sabo na svet in ga nato s smrtjo tudi odnesemo.
Vsak človek ima sebi lasten in unikaten genski zapis. Pri poligenskih in večfaktorskih boleznih, kot je tudi osteoporoza, pa vendarle imamo to srečo, da je končni rezultat genetskega vpliva odvisen tudi od naših razvad, prehrane in aktivnosti. Če smo pri tem pridni in delamo v prid našemu telesu, lahko tudi prisotnost rizičnih genetskih dejavnikov na nek način zamaskiramo.
Iskanje genov je podobno iskanju šivanke v senu
Večino naših raziskav finančno podpira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije. Opravljamo jih na Fakulteti za farmacijo in smo kot partnerji vključeni v skupino, ki jo je za prof. Kocijančičevo vodil prof. Janez Preželj, danes pa ima krmilo v rokah prof. dr. Andrej Janež, predstojnik Kliničnega oddelka za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni na UKC Ljubljana.
Naše raziskave so klinične, kar pomeni, da analiziramo humane vzorce. Vse genetske variacije preučujemo na človeških vzorcih DNA, ki smo jih pridobili od bolnikov z osteoporozo in od zdravih ljudi, ki nimajo osteoporoze. Vzorce slednjih uporabljamo za tako imenovano kontrolno skupino.
Paciente v raziskave vključujejo njihovi zdravniki. Največ je takšnih, ki se zdravijo na ljubljanskem kliničnem oddelku za endokrinologijo, sodelujemo pa tudi s travmatološkimi in ortopedskimi oddelki Splošne bolnišnice Celje, Ortopedske bolnišnice v Valdoltri in Univerzitetnega kliničnega centra Maribor. Glede na to, da uporabljamo človeške vzorce, mora predhodno vsako našo raziskavo potrditi Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko.
Zelo velik pomen pri teh raziskavah imajo bolniki, ki privolijo v sodelovanje
Raziskovalci smo izjemno hvaležni, da imamo v Sloveniji še ljudi, ki se zavedajo, da lahko s sodelovanjem v raziskavah pomagajo drugim ljudem in poznejšim rodovom. Z analizo njihove DNA in kostnih tkiv prihajamo do pomembnih zaključkov, ki bodo lahko osnova uspešne diagnostike in terapije v prihodnje. Sami mogoče od nje ne bodo več imeli koristi, jo bodo pa imeli njihovi otroci in vnuki. Brez bolnikov teh raziskav ne bi bilo. Na katedri za klinično biokemijo Fakultete za farmacijo smo zelo ponosni, da ne izvajamo samo raziskav na teoretski ravni, na živalskih vzorcih in na kupljenih celičnih linijah, ampak imamo priložnost delati s humanimi vzorci, opremljenimi z realnimi kliničnimi podatki bolnikov. To daje našim raziskavam nadstandardno vrednost in zato nas v tujini tudi zelo cenijo. Zaradi tega dosegamo objave v priznanih revijah, ki so zelo brane in imajo velik vpliv.
Kako pomembno je povezovanje v širši konzorcij raziskovalcev
Povezovanje je za nas, majhno državo, izjemno pomembno. V primerjavi z drugimi evropskimi in svetovnimi državami imamo malo bolnikov in sami ne bi mogli izvesti kakovostne raziskave na tem področju. Celo druge, nekoliko večje države, tega ne morejo storiti. Nizozemci, ki predsedujejo konzorciju GEFOS, so ravno na področju osteoporoze spoznali, da brez izjemno velike količine DNA vzorcev ne bomo prišli do verodostojnih podatkov o genih, ki vplivajo na osteoporozo. Konzorcij je tako ob svojem nastanku vključeval vzorce 103.000 bolnikov, Slovenija jih je prispevala 820. Danes ta konzorcij šteje že preko 500.000 vzorcev DNA. Vidite lahko, kako majhen kamenček prispevamo, kljub temu pa imamo v konzorciju povsem enakovreden položaj kot države z velikim številom vzorcev. Upoštevajo naše ideje in predloge, pomembno pa je predvsem to, da smo z vstopom v to veliko družino prišli do možnosti za izboljšanje naših raziskav.
Kakšna je prihodnost raziskav na področju osteoporoze?
Morda se bo slišalo drzno, a menim, da bodo šle v smer, kako kost, ki se je že razgradila, ponovno ojačati in pomladiti. Zaenkrat znamo dobro zavirati razgradnjo kosti, ne znamo pa še povsem dobro doseči tega, da bi se kostnina tudi obnavljala. Raziskave bodo zato šle v smer možnosti anabolnega zdravljenja oziroma terapije, osredotočene na osteoblaste. Že sedaj pa je jasno, da tukaj brez dilem ne bo šlo.
Degeneracija kostnega tkiva je na nek način sestavni del staranja, krmiliti fiziološke procese od zunaj pa je lahko tudi tvegano. To ni nekaj novega, že med starimi Egipčani in med kitajskimi civilizacijami poznamo želje po eliksirju mladosti. Tukaj se zgodba ponavlja. Težava je, ker z vplivanjem na fiziološke procese tvegamo, saj je celoten organizem prefinjen ustroj tisočih biokemijskih reakcij. Ko pritisnemo na en biokemijski proces, lahko ta izzove spremembo pri drugem. In ta ni nujno pozitivna. Tega se bo potrebno zavedati.
Genetske študije pa so med drugim prinesle tudi precej nepričakovano ugotovitev, da kalcij in vitamin D nista tako ključna dejavnika pri osteoporozi, kakor smo menili doslej. To nas je presenetilo. Še šest let nazaj so v javnost prihajale povsem nasprotne informacije, takrat je Svetovna zdravstvena organizacija celo povišala priporočene odmerke vitamina D na 1000 in več enot na dan. Po petih letih, kar so bolnice z osteoporozo jemale znatno višje odmerke vitamina D, učinka na kosti pa ni bilo, lahko zaključimo, da vitamin D in kalcij nista poglavitna vzroka za nastanek osteoporoze. To še ne pomeni, da lahko bolniki ta dva elementa sedaj kar čez noč zanemarijo. Ta nova spoznanja bo namreč potrebno podrobneje preučiti in jih potrditi.
Znanstvena odkritja potrebujejo potrditev v realnem svetu, v klinični praksi. Zagotovo bodo sedaj stekle klinične raziskave, ki bodo preverjale, kako pomembni sta ravni kalcija in vitamina D za kvaliteto kostnega tkiva. To bo trajalo dve ali tri leta in preden bodo objavljena nova priporočila in spremenjene smernice, bo potrebno še nekoliko počakati. Zato nikar ne bodite prehitri z puščanjem teh zdravil.
Pripravila: Nataša Bucik Ozebek
Prvič objavljeno v reviji Sončnica, november 2018